Sông Sê San có lưu vực rộng 17.000 km²[1]. Trên lãnh thổ Việt Nam, sông Sê San nằm trên hai tỉnh Gia Lai và Kon Tum với tổng chiều dài sông chính là 237 km, diện tích lưu vực là 11.450 km². Sông bắt đầu từ nơi hợp lưu của krông Pô Kô ở phía hữu ngạn và Đăk Bla phía tả ngạn. Trên lãnh thổ Campuchia, sông chảy qua tỉnh Ratanakiri và Stung Treng.

Phần phía thượng lưu của sông nằm trong vùng đồi núi thấp, độ dốc địa hình trung bình. Trên phía Đông-Bắc của phần thượng lưu, sông tiếp giáp với vùng phân thủy giữa Đông và Tây của dải Trường Sơn. Phần phía hạ lưu, thung lũng sông nằm trong các hẻm sâu của các dãy núi cao, độ dốc địa hình khá lớn.